2000年，蔡明在电视剧《闲人马大姐》中饰演马大姐，该角色成为蔡明饰演的经典角色之一。这部电视情景喜剧还在2002年“飞天奖”评选中获得“系列剧奖”，成为首个获得政府奖项私人投拍的情景喜剧。在此之后十年中，蔡明又继续主演马大姐系列续作，在《马大姐和她的邻居》《党员马大姐》《马大姐新传》《超人马大姐》中饰演主角马大姐。

2014年，电视剧《老妈的三国时代》播出，蔡明以“毒舌”特色联袂“老妈专业户”王丽云、盖克出演一出家庭喜剧。蔡明在其中饰演患有严重“王妃病”的老妈曹梅花。塑造出一位虽然喜欢对女儿感情指手画脚、言语狠厉却又有着浓浓爱女之情的严母形象。2015年，娄乃鸣导演电视剧《涨停板跌停板》播出，蔡明与刘亚津、虞梦、陈创等人联袂主演。该剧以股市为主要背景，通过一对80后夫妻日常生活讲述百姓与股市之间有趣的日常故事。同年，由査慕春执导，陈翔、英达、戴立忍、蔡明联袂出演的电影《热血男人帮》上映，剧中蔡明一改往日大妈形象，化身强势女王，一头爆炸头外加碎花撞色紧身衣，喜剧色彩十足。

2024年7月3日，特邀主演的电影《默杀》上映。

作为喜剧界老演员，蔡明同样参与众多综艺节目，不断尝试新角色。2013年，蔡明参与喜剧节目《超级笑星》担任评委，希望通过这档节目寻求一些灵感并在喜剧事业上有所突破。次年，央视一套综合频道与灿星制作联手打造大型励志公益节目《出彩中国人》，蔡明与周立波、李连杰为此节目担任评委。

2016年，蔡明参与《我为喜剧狂》第三季担任评委。同年三月，蔡明受常远邀请助阵《欢乐喜剧人》。

2017年，蔡明参加了综艺《笑声传奇》，在本节目中，蔡明首次尝试独角戏，小品《最后一天》收获她在这个舞台上的最高票数，成为整季节目代表作。次年，担任《首届中国相声小品大赛》评委。2019年，参与东方梦工厂制作动画电影《雪人奇缘》配音，塑造唠叨可爱的中国奶奶形象

2020-2022年期间，蔡明还陆续参加《吐槽大会》《奇葩说》《一年一度喜剧大赛》等综艺节目。2021年7月23日，蔡明主演电影《我们的新生活》在腾讯视频、优酷、爱奇艺等平台播出。2022年，蔡明主演由英达执导贺岁喜剧《家和万事兴》，重新演绎经典角色“马大姐”。

2023年，蔡明参加《我们的客栈》《喜剧的喜聚》等节目相继播出；11月20日，蔡明、范明、乐柏联合主演的情景喜剧《重返青春》宣布杀青并发布杀青特辑。

2024年1月9日，参演喜剧电影《豆包县令》上映。2月15日，蔡明参加的快乐分享秀节目《今晚开放麦》第二季在东方卫视、百视TV播出。7月，参加综艺《三餐四季》。10月，主演的电影《根本停不下来》撤档。

蔡明15岁进入北影厂剧团，22岁那年，在一次团拜活动中遇到丁秋星。丁秋星从蔡明同事那里要到她拍戏所在地地址，正在拍戏的蔡明，每天都能收到丁秋星来信，等到戏杀青时，正好收到丁秋星第100封情书。经过两年多恋爱，1985年8月，蔡明与丁秋星走入婚姻殿堂。1986年7月，他们的儿子丁丁出生。为蔡明发展前途，平衡家庭与事业间矛盾，丁秋星决定挑起家庭重担，专心做一名家庭妇男。

蔡明儿子丁丁自北京电影学院导演系毕业后，选择成为一名编剧。后在电影《泰囧》中担任编剧之一。

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春晚小品

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其他小品

2011年，蔡明在“世界地球日主题曲宣唱启动仪式”上不计报酬义务演出，为地球日公益活动助阵主持。

2019年11月9日，蔡明现身西藏特殊儿童艺术作品公益展活动。

2021年4月，蔡明以“艺术梦想项目爱心大使 ”身份亮相北京某公益活动。

蔡明的表演朴实自然，有很强的可塑性，她戏路很宽，既是一个优秀的悲剧演员，也是一个优秀的喜剧演员（北京晚报 评价）。

“百变”是蔡明的标签，也是她在小品领域没有一个鲜明角色的遗憾。蔡明的眉宇间，总流连着一丝愁苦，当她不笑不叽喳时，观众能感受到这是一个强势、较劲的女人，这也是她的作品中有不少煽情存在的原因，她演起煽情作品也更有力度，甚至能勾下观众的眼泪（三联生活周刊 评价）。

如果以上春晚的次数来衡量，蔡明才是真正的“春晚不倒翁”。蔡明的表演朴实自然，有很强的可塑性，不过，虽然她的戏路很宽，但是，可能是因为没选对节目，所以蔡明很少引起观众注意，可以说一直是不温不火（东方网 评）。